Sal Paradise beginnt eine Reise ohne konkretes Ziel, auf der Suche nach sich selbst. Bald lernt der angehende Schriftsteller, der seinen ersten Roman schreiben möchte, den stets gut gelaunten und überall beliebten Dean Moriarty kennen. Auf ihrem Roadtrip begleitet sie meist Deans große Liebe, die minderjährige Marylou. So erforschen sie die weiten Straßen der Staaten und dabei auch sich selbst.
Die Verfilmung der Romanvorlage von Jack Kerouac inszeniert die Unentschlossenheit und den Lebenshunger der Beat-Generation, die nicht weiß, wo sie hingehört. Sex, Drugs und Jazz ziehen sich durch den gesamten Film. Die Reise der ProtagonistInnen ist von einer langatmigen Stimmung geprägt, die sich in der Musik des zweifachen Oscarpreisträgers Gustavo Santaolalla wiederfindet.
Die bekannten HollywoodschauspielerInnen, Viggo Mortensen und Kirsten Dunst, halten sich als Nebenfiguren eher im Hintergrund. Mit Garrett Hedlund, Sam Riley und Kristen Stewart setzt Regisseur Walter Salles auf junge, aber nicht unbekannte Talente. Durch die glaubwürdige Darstellung der SchauspielerInnen wird der Film zu einer authentischen Reise durch das Amerika der Fünzigerjahre.